ในอดีตเคยเกิด การสูญพันธุ์ครั้งใหญ่ มาแล้วอย่างน้อย 5 ครั้ง หลายสปีชี่ส์ต้องสูญพันธุ์ไป

เหตุการณ์การสูญพันธุ์ครั้งใหญ่ ไม่ได้เกิดขึ้นแค่เพียงครั้งเดียว ในช่วง ยุคครีเตเชียส (Cretaceous) ซึ่งเป็นยุคที่ไดโนเสาร์เป็นสิ่งมีชีวิตอันดับบนสุดของห่วงโซ่อาหารอย่างที่คนทั่วไปเข้าใจ หากแต่การสูญพันธุ์ครั้งใหญ่เคยเกิดขึ้นมาแล้วหลายครั้ง การประเมินระยะเวลาการเกิดเหตุการณ์ ทำโดยการวินิจฉัยจากซากฟอสซิลจากทะเลเป็นส่วนใหญ่ เนื่องมาจากว่าสามารถ ค้นพบได้ง่ายกว่าฟอสซิลที่อยู่บนบก

เหตุการณ์การสูญพันธุ์ครั้งใหญ่ที่เป็นที่สนใจและผู้คนทั่วไปรู้จักกันดีที่สุดคือ เหตุการณ์การสูญพันธุ์ครั้งใหญ่ในช่วงยุคครีเตเชียส (Cretaceous) เมื่อราว 65 ล้านปีที่แล้ว ซึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้ไดโนเสาร์ขนาดใหญ่สูญพันธุ์ทั้งหมด เมื่อทำการศึกษาพบว่าตั้งแต่ 550 ล้านปีก่อนเป็นต้นมา ได้เกิดการสูญพันธุ์ครั้งใหญ่ขึ้นทั้งหมดประมาณ 5 ครั้ง

ซึ่งทำให้สิ่งมีชีวิตสูญพันธุ์ไปราว ๆ 50% ของทั้งหมด เนื่องจากระยะเวลาที่เกิดขึ้นนานมาก การสูญพันธุ์ครั้งใหญ่ก่อนหน้ายุคครีเตเชียสมักลำบากในการศึกษารายละเอียด เพราะหลักฐานซากฟอสซิลสำหรับตรวจสอบมีหลงเหลือน้อยมาก

1. เหตุการณ์สูญพันธุ์ยุคออร์โดวิเชียน-ไซลูเรียน 450–440 ล้านปีก่อน  ทำให้สายพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตซึ่งอาศัยในน้ำสูญพันธุ์ไป 25% คิดเป็น 60% ของสายพันธุ์สิ่งมีชีวิตที่อาศัยในน้ำทั้งหมด  น้ำทะเลลดระดับลงจากการก่อตัวเป็นก้อนน้ำแข็งยักษ์ และต่อมาน้ำทะเลจึงเพิ่มระดับขึ้นกะทันหัน จากการละลายของก้อนน้ำแข็งขนาดยักษ์

2.การสูญพันธุ์ปลายยุคดีโวเนียน 375–360 ล้านปีก่อน  สายพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตที่อาศัยในน้ำสูญพันธุ์ไป 22% คิดเป็น 57% ของสายพันธุ์สิ่งมีชีวิตที่อาศัยในน้ำทั้งหมด ซึ่งข้อสันนิษฐานถึงสาเหตุ ยังไม่มีสมมติฐานที่มีน้ำหนักเพียงพอ

3.เหตุการณ์สูญพันธุ์ยุคเพอร์เมียน-ไทรแอสซิก

• สายพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตสูญพันธุ์ไป 95% ของจำนวนสายพันธุ์ทั้งหมดบนโลก
• สายพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตที่อาศัยในน้ำสูญพันธุ์ไป 53% คิดเป็น 83% ของสายพันธุ์สิ่งมีชีวิตที่อาศัยในน้ำทั้งหมด
• สายพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตบนพื้นดินทั้งพืชและสัตว์สูญพันธุ์ไป 70% ของจำนวนสายพันธุ์ทั้งหมดที่อาศัยบนบก

ข้อสันนิษฐานถึงสาเหตุ

• สมมติฐานที่ 1 อุกกาบาตขนาดใหญ่ หรือดาวเคราะห์น้อยพุ่งเข้าชนโลก
• สมมติฐานที่ 2 ภูเขาไฟใต้น้ำระเบิด ทำให้ออกซิเจนในน้ำลดลง
• สมมติฐานที่ 3 อุกกาบาตพุ่งเข้าชนโลก และไปกระตุ้นให้เกิดภูเขาไฟระเบิดครั้งใหญ่

4. เหตุการณ์สูญพันธุ์ยุคไทรแอสซิก-จูแรสซิก 201.3 ล้านปีก่อน

• สายพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตที่อาศัยในน้ำสูญพันธุ์ไป 22% คิดเป็น 52% ของสายพันธุ์สิ่งมีชีวิตที่อาศัยในน้ำทั้งหมด
• สายพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตบนบกไม่ทราบจำนวนที่สูญพันธุ์ที่แน่ชัด

ข้อสันนิษฐานถึงสาเหตุ ภูเขาไฟใต้น้ำระเบิดครั้งใหญ่ที่บริเวณตอนกลางของมหาสมุทรแอตแลนติก ปลดปล่อยลาวาจำนวนมหาศาลออกมา และอาจทำให้เกิด ภาวะโลกร้อนขั้นวิกฤต โดยพบหลักฐานการระเบิดจากหินภูเขาไฟที่ทางตะวันออกของสหรัฐอเมริกา ทางตะวันออกของบราซิล และทางเหนือของแอฟริกาและสเปน

5. เหตุการณ์การสูญพันธุ์ยุคครีเทเชียส–พาลิโอจีน 66 ล้านปีก่อน

• สายพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตที่อาศัยในน้ำสูญพันธุ์ไป 16% คิดเป็น 47% ของสายพันธุ์สิ่งมีชีวิตที่อาศัยในน้ำทั้งหมด
• สายพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตที่อาศัยบนบกสูญพันธุ์ไป 18% ของสายพันธุ์สิ่งมีชีวิตที่มีกระดูกสันหลังที่อาศัยบนบก รวมไปถึงไดโนเสาร์ขนาดใหญ่ทั้งหมด

ข้อสันนิษฐานถึงสาเหตุ ดาวเคราะห์น้อยขนาดความกว้างหลายไมล์พุ่งเข้าชนโลก ทำให้เกิดหุบอุกกาบาตชิกซูลูบ (Chicxulub Crater) ที่บริเวณคาบสมุทรยูคาทัน (Yucatan Peninsula) และใต้อ่าวเม็กซิโก